Sebagai saudara kepada Saidina Uthman bin Affan r.a, Muawiyah merasakan penyiasatan berhubung dengan kematian Saidina Uthman r.a sengaja dilambatkan oleh Saidina Ali r.a. Perang Jamal dan Perang Siffin terjadi yang akhirnya Saidina Ali r.a mendapat kejayaan dalam kedua-dua pertempuran.

Muawiyah kemudiannya mengadakan rundingan dengan Saidina Ali r.a selepas kekalahannya dalam Perang Siffin. Muawiyah berjaya mengelirukan sekumpulan wakil Saidina Ali r.a yang akhirnya menyebabkan Muawiyah menakluk Mesir.

Apabila Saidina Ali r.a meninggal dunia akibat tikaman seseorang pada tahun 661 Masihi, Muawiyah menguasai Syria dan Mesir di samping menguasai tentera teramai pada masa itu. Orang ramai di Madinah telah memilih Saidina Hassan r.a sebagai khalifah pengganti Ayahandanya Saidina Ali r.a. Namun, untuk mengelakkan pertumpahan darah sesama Islam, Saidina Hassan r.a, putera kepada Saidina Ali k.w dengan isteri pertamanya, Fatimah Az-Zahra r.ha, telah mengiktiraf Muawiyah sebagai khalifah umat Islam dengan ikhlas.